近日，浙江师范大学物理与电子信息工程学院杨恺教授与清华大学等团队合作，在膜蛋白与环状脂质相互作用研究领域取得重要进展。该团队开发了一种结合光标记、质谱分析与全原子分子动力学模拟的新方法，实现了对跨膜肽与环状脂质间弱疏水相互作用的位点分辨和机制解析。相关成果以“Revealing the Hydrophobic Interactions between Annular Lipids and Transmembrane Peptides via Photo-Tagging and Mass Spectrometry”为题发表于国际化学领域顶级期刊《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）。杨恺教授与清华大学瑕瑜教授为论文共同通讯作者，浙江师范大学为通讯单位。
膜蛋白作为细胞生命活动的关键执行者，其结构稳定性、构象动态及功能调控与周围脂质环境密切相关，尤其是直接包绕跨膜区的环状脂质。然而，环状脂质与跨膜蛋白的相互作用具有动态、瞬时及弱非共价特征，传统结构生物学方法难以捕捉其精细作用位点与空间分布，这一直是膜生物物理领域的研究难点。
跨膜肽-脂质双层相互作用的光标记质谱分析与分子动力学模拟。(a) 脂质双层及跨膜肽模型示意图；(b,d) 脂肪酰链标记谱；(c) 残基-脂质接触分布；(e,f) 不同长度跨膜肽的膜内插入构象及脂质重排。
本研究通过设计合成两类可切割光标记探针，精准定位脂肪酰链不同碳原子位点，构建了跨膜肽特定位点与脂质双层不同深度区域的相互作用图谱，可有效区分跨膜肽不同氨基酸残基在脂质双层中的埋藏深度。进一步结合全原子分子动力学模拟，团队揭示了不同长度跨膜肽与脂质双层厚度不匹配时诱导的脂质重排行为：较短跨膜肽会引发脂质双层压缩及两侧脂质链交错，改变探针与脂肪酰链末端的接触概率，验证了该方法对“疏水失配”效应的检测能力。此外，研究实现了环状脂质组成与计量关系的定量分析：在混合脂质体系中，跨膜肽优先富集不饱和磷脂；在牛肝脂质提取物构建的复杂体系中，多不饱和PC脂质较饱和或单不饱和脂质更易与跨膜肽相互作用，表明跨膜肽可能通过富集不饱和脂质缓解膜内排列缺陷，调控其与脂质膜的相互作用。该研究提出的位点分辨和机制解析策略，为探究膜蛋白周围动态脂质微环境和生物功能提供了新工具与机制认知，为理解膜蛋白功能稳定性及脂质动态调控机制提供了新依据。
杨恺教授为浙江师范大学物理与电子信息工程学院杰出教授、国家级青年人才，曾获江苏省科学技术二等奖；主持国家自然科学基金、教育部科学技术研究重点项目等十余项；在 Nat. Nanotechnol.、J. Am. Chem. Soc.、ACS Nano、J. Phys. Chem. Lett. 等期刊发表论文120余篇。
编辑：武艳
